Um estudo conduzido na Unicamp encontrou quatro biomarcadores capazes de predizer a resposta de pacientes com câncer de bexiga ao tratamento padrão contra a doença. Com mais de 11 mil novos casos anuais, essa enfermidade ocupa a sétima posição na lista dos tipos de câncer de maior incidência entre homens brasileiros, segundo dados do Ministério da Saúde, e afeta, principalmente, fumantes a partir da quinta década de vida.
A imunoterapia com a vacina BCG é considerada o principal tratamento contra o câncer de bexiga não-músculo invasivo, mas seus efeitos colaterais, como ardência e infecções recorrentes, fazem com que apenas 16% dos pacientes terminem o ciclo completo, que pode durar até três anos. Além disso, o tratamento traz resultados positivos em apenas 50% dos casos, sendo que um atraso de três meses para iniciá-lo já aumenta as chances de recorrência.
“Se você não faz uma terapia correta, o câncer sai da mucosa da bexiga, onde é superficial, e migra para a musculatura. Isso altera o estadiamento do tumor, podendo gerar micrometástase ou metástase à distância”, afirma o médico urologista e autor da pesquisa João Carlos Alonso. Caso migre para a musculatura, a principal indicação passa a ser a cistectomia — retirada da bexiga —, o que acarreta em diversas consequências para a qualidade de vida do paciente, como alta comorbidade, fístulas e internações prolongadas.
O estudo integrou o doutorado de Alonso no Programa de Pós-Graduação em Ciências da Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp e analisou, retrospectivamente, amostras de tumores de 48 pacientes atendidos no Hospital Municipal de Paulínia, onde o autor coordena o setor de urologia, e no Hospital de Caridade São Vicente de Paula, em Jundiaí. Todos os indivíduos já haviam passado pelo tratamento com a BCG e possuíam câncer de bexiga do tipo pT1, estágio em que o tumor já invadiu a lâmina própria, uma camada de tecido localizada abaixo do urotélio — o revestimento interno da bexiga —, mas ainda não alcançou a musculatura do órgão.
Os achados indicaram a influência de dois eixos diferentes na resposta ao tratamento. No refratário à medicação, pessoas com alta taxa de recidiva e progressão da doença apresentaram tumores com expressão significativa das proteínas HER-2 e SERBP1. Já no eixo responsivo, houve alta expressão das proteínas HABP4 e Interferon (IFN-Y) em pacientes com altas taxas de sobrevida livre de recidiva e progressão. “HER-2 e SERBP1 indicam má resposta à terapia padrão. Então, será que vale à pena fazer o tratamento com a BCG nesses casos ou é melhor seguir por outro caminho?”, questiona o docente do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp Wagner Fávaro, que orientou o estudo.
Alvos terapêuticos
De forma geral, os tumores desenvolvem três tipos de mecanismos para “driblar” o corpo: o escape imunológico, quando se tornam invisíveis para o sistema de defesa; a imunossupressão, produzindo substâncias que inibem o sistema imune; e o bloqueio da ação dos quimioterápicos, convencendo as demais células do corpo a nutri-los e protegê-los. A proteína HER-2, que regula o crescimento, divisão e reparo celular, promove a ação desses três mecanismos ao mesmo tempo, motivo pelo qual os pacientes com essa mutação possuem tumores altamente agressivos.
A HER-2 também é responsável por bloquear a ação do interferon. Essa molécula, envolvida no eixo responsivo ao BCG, ativa as células de defesa adaptativas do corpo, ativando linfócitos T, as partículas que combatem infecções e células cancerígenas. No entanto, se a alta expressão de interferon vier acompanhada de níveis elevados de HER-2, este último deixará o microambiente tumoral imunossuprimido, inibindo as respostas das células T.
A boa notícia é que já existe uma terapia-alvo contra a HER-2. Amplamente utilizada no tratamento do câncer de mama, no qual essa mutação é frequente, esse medicamento poderia beneficiar pacientes que não responderam ao tratamento com BCG. “Antigamente, a terapia oncológica era baseada nas características do tumor de cada tecido. Mas, hoje, nós sabemos que biomarcadores não são exclusivos de um único tipo de câncer, então podemos usar a medicação já existente no câncer de mama para tratar o de bexiga”, afirma Fávaro.
Por outro lado, ainda não há um alvo terapêutico para SERBP1 e HABP4, por se tratarem de uma descoberta recente nas pesquisas oncológicas. Ambas influenciam de maneira antagônica a ação dos protooncogenes, que controlam o crescimento e a divisão celular, freando a proliferação de células, no caso da HABP4, ou acelerando esse ciclo (SERBP1). Entretanto, a busca por precursores dessas proteínas tem sido foco da equipe do professor Wagner Fávaro, em conjunto com o grupo do professor Jörg Kobarg, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da Unicamp, que primeiro as encontrou em tumores colorretais.
Equipe desenvolve alternativa à BCG
Além dos efeitos colaterais e das elevadas taxas de recidiva, um terceiro obstáculo compromete o tratamento do câncer de bexiga com BCG: a escassez mundial do imunoterápico, que persiste desde 2016. Por se tratar de uma vacina biológica produzida a partir de cepas atenuadas do Mycobacterium bovis, sua fabricação exige condições altamente controladas e padronização rigorosa, algo difícil de manter em larga escala. Essa complexidade resulta em variações entre os lotes, limitações na produção e altos custos de distribuição. No Brasil, a ausência de fabricantes públicos agrava o problema: o país depende de importações, e muitos centros do Sistema Único de Saúde (SUS) já não conseguem adquirir o medicamento de forma regular.
Devido a isso, há quinze anos, a equipe do professor Wagner Fávaro vem desenvolvendo uma alternativa à BCG: uma imunoterapia sintética de nova geração chamada OncoTherad, capaz de ativar o sistema imunológico por vias semelhantes às estimuladas pela BCG, porém sem depender de microrganismos vivos. Tal característica confere a essa imunoterapia maior segurança, estabilidade e reprodutibilidade, além de potencializar a resposta imune antitumoral.
A avaliação da eficácia do OncoTherad foi o objeto do doutorado de João Carlos Alonso, que investigou a ação desse medicamento em 44 pacientes com tumor de alto grau e indicação de cistectomia. Após 24 meses, os experimentos mostraram resultados animadores, com 28% de recidiva, mas nenhuma progressão da doença. “Isso nos deu ânimo para aumentar o trabalho com o OncoTherad. É uma molécula nova, genuinamente brasileira e com um potencial enorme. Nós estamos vendo que é um caminho muito promissor e já temos outros pacientes sendo tratados com ela para tumores de mama, cólon e glioblastoma”, comemora Alonso.
